A gyógyszerkémia története, hatóanyagok születése 1.
Néhány bevezető mondat a gyógyszerkémiáról
A gyógyszerkémia új, terápiában felhasználható kémiai vegyületek megtalálásával, felfedezésével és gyógyszerré fejlesztésével foglalkozik. Beletartozik a természetes anyagok izolálása, az új vegyületek szintézise, biológiai hatásának elemzése, szerkezet-hatás összefüggések keresése, a különbözó receptorokkal való kölcsönhatás feltérképezése, ideértve az enzimeket és a DNS-t is, a transzport és eloszlási folyamatok feltárása, valamint a metabolikus transzformáció más vegyületekké. Látható, hogy manapság nagy az átfedés a biokémiával, főleg a hatásmechanizmus területén, másrészt kitűnik a gyógyszerkémiának és metodikájának interdiszciplinális jellege is (fizikai kémia, matematikai statisztika, modern spektroszkópiai és analitikai módszerek, jelzett anyagokkal való dolgozás, szerves kémia, elválasztástechnika, biokémia, biofizika, gyógyszerészet, stb., sőt egy-egy téma értelmes műveléséhez, a teljes átlátáshoz kifejezetten orvosi vonatkozások is szükségesek). Határozottan meg kell különböztetni a gyógyszerkémiát a gyógyszerészeti kémiától, ez utóbbi ott kezdődik, ahol az előző végződik, tehát egy már készre fejlesztett hatóanyag gyakorlati analitikájával, formulázásávál, stb. foglalkozik és belefolyik a gyógyszertechnológiába.
A molekuláris gyógyszerkémia tulajdonképpen a fenti egyvelegből a tervezésnek, hatásmechanizmusnak, szerkezet-hatás összefüggéseknek a kiragadása, mégpedig molekuláris szinten, vagyis a konkrét kémiai folyamatok, nemkötő kölcsönhatások feltárása a cél. Ez így elég triviálisnak tünhet, azonban fogalmazhatunk úgy is, hogy a klasszikus és mai lehetőségek szembeállítása rejlik a molekuláris jelző mögött: gondoljunk arra, hogy az új gyógyszerek megtalálása egészen napjainkig inkább többé, mint kevésbé, nagyszámú véletlenszerűen előállított vagy izolált anyag tesztelésén alapult. A konkrét hatástani vizsgálatok pedig sokszor fekete doboz jellegűek voltak: például egy tápoldatban felfüggesztett szív működését követték, s a beadott különböző hatóanyagok által kiváltott reakcióból próbáltak visszakövetkeztetni arra, hogy valójában mi is történik, mi lehet a hatásmód stb. (de ez nem jelenti, hogy az ilyen vizsgálatok idejétmúltak, ma is szükség van rájuk!); ide tartoznak még az orvosi szövettani, élettani stb. vizsgálatok is. Az utóbbi évtizedekben a kémia, biokémia, analitika, stb. fejlődésével mindinkább lehetőség van a lejátszódó folyamatok egyre mélyebb, tehát sejtszintű, sejten belüli és receptorszintű követésére, ahonnan már csak egy lépés a konkrét valóság, tehát lejátszódó kémiai folyamat, kölcsönhatás konkrét fizikai-kémiai leírása. Ehhez nagyban hozzájárul, hogy a 80-as évektől exponenciálisan nő a tercier struktúra szinten is ismert szerkezetű biopolimerek (fehérjék, nukleinsavak, lipidek, stb.) száma, és megvannak rá a módszerek, hogy ezek egymás vagy ligandumjaik közötti kölcsönhatásokat közvetlenül vizsgáljuk (pl. NMR) vagy modellezzük.
Gyógyszerkémia és régmúlt
Az emberiséggel egyidős az a megfigyelés, hogy bizonyos növények felhasználhatók bizonyos betegségek gyógyítására. Ez természetesen összefonódott a kuruzslásal, varázslással, és a különböző kotyvalékok hatása enyhén szólva is kétséges volt, de a fordítottja is igaz: sok akkor leírt növénynek tulajdonított hatás ma is megállja a helyét, illetve a hatóanyagot ma is alkalmazzuk gyógyszerként. Ezeknek a régi népi gyógyszereknek a feltárása az etnobotanika és etnomedicina szakértőit még sokáig ellátja tennivalóval, s minden bizonnyal nem egy értékes kiindulási anyagot fog szolgáltatni a gyógyszerkémikusok számára. A régi népi gyógyászat egyes elemei ma ismét megújhodni látszanak a természetgyógyászat napjainkban tapasztalt előretörésében. Kár, hogy a természetgyógyászatot is elérte az a sors, hogy minden tudományt kisér valamiféle torz elmékben született, kisiklott áltudomány, miként a csillagászatot a csillagjóslás – a fizikai, kémiai és orvosi alapismeretek nélküli művelők igen sok sületlenséggel szórják tele ezt az egyébként hasznos területet (ezek terjedését az internet sajnos csak gyorsítja), s az átlagember nem nagyon tudja szétválasztani a szemetet az értéktől.
Hogy csak egy-két példát említsünk, az 5000 év előtti Kínában már írásban említik a Ma Hung (mai nevén Ephedra sinica) növényt, amelynek szívműködést stimuláló, izzadást okozó, köhögéscsillapító hatást tulajdonítottak. A növény természetes hatóanyaga az efedrin, amit 1887-ben állítottak elő tisztán. Az i.e. 3. században Theophrastus említi az ópiumot, mint fájdalomcsillapítót. A ma vérnyomáscsökkentőnek használt reszerpint a hinduk az ókorban ki tudták vonni a Rauwolfia serpentina gyökeréből és vérnyomással kapcsolatos bajok, valamint insomnia kezelésére, pszichés nyugtalanság csillapítására alkalmazták. Nyugat-Afrikában, a Niger deltavidékén élő törzsek használták "istenitéletre" a Physostigma venerosa babszerű magját: a feltételezett bűnösnek nyolc porrátört mag vizes keverékét kellett meginnia. A magok a fizosztigmin nevű alkaloidot tartalmazzák, amely fiziológiai hatására nézve erős kolinészteráz enzim bénító és így a paraszimpatikus idegrendszert izgatja. Hatására a mérgezett reszketni, nyáladzani kezdett. Ha alapos hányással megúszta és kiheverte a mérgezést, ártatlannak bizonyult. A fizosztigmint 1864-ben állították elő tisztán. Manapság a szemészetben még alkalmazzák, de több mai gyógyszernek lett a kiindulási vegyülete.
A 90-es évek óta a petefészek- és emlőrák egyik legfontosabb ellenes gyógyszere az amerikai tiszafa kérgéből izolált paklitaxel (taxol). A tiszafa mérgező voltát i.e. 51-ben Julius Cézár említi egyik művében, a fa kérgéből főzőtt teával lett öngyilkos egy alattvalója. A világ másik végén, Észak-Amerikában egyes indián törzsek a tiszafa kérgét dezinficiáló anyagnak, valamint abortusz előidézésére és bőrdaganatok kezelésére használták.
A gyógyszerkémia és a kemoterápia fejlődése, fontosabb mozzanatok
A "kemoterápia" szót itt a továbbiakban eredeti értelmében használjuk, tehát "kémiai anyagokkal történő gyógyítás". Manapság a köztudatban, sőt a szakmában is a kemoterápiát a rák kezelésével azonosítják. A rák esetén az 50-es években mindössze azért kezdték a szót használni, hogy névleg is elválasszák egymástól a gyógyszeres, a sebészi és sugárterápiát. Valójában "kemoterápia" például az aszpirin használata fejfájás esetén, vagy a növényi kivonatok használata is.
Az alábbi első és második táblázathoz nem kell különösebb kommentár, rövid áttekintést ad a kemoterápia, a gyógyszerkémiai, a betegségek elleni harc különböző fontosabb állomásairól. A harmadik táblázatban néhány kiragadott anyag időbeli fejlődése látható, a felfedezéstől a teljes szintézisig. Nagyszerűen látható a tudomány fejlődéséből származó gyorsulás. Míg a morfin esetén 150 évre volt szükség az izolálástól a teljes szerkezetfelderítésig és szintézisig, ez az idő napjainkra drasztikusan lerövidült, a prosztaglandinok esetén 7 év, az enkefalinoknál két év, s manapság nem ritka, amikor egy-egy akár bonyolultabb szerkezetű természetes anyag izolálását és szerkezetfelderítését egyazon publikációban írják le, s néhány hónap múlva már közlik a teljes szintézist is. Az út azonban ma is lehet kacskaringósabb, hosszabb: a már említett paklitaxel esetén a tiszafa kérgének leukémiasejteket ölő hatását 1965 táján mutatták ki, és 1967-ben izolálták magát az aktív anyagot. A további rákellenes vizsgálatok azonban nem voltak egyértelműen pozitívak, és csak 10 év múlva vettek új lendületet. 1984-ben az első humán kísérletek bizonyították be a paklitaxel terápiás felhasználhatóságát. Mivel a paklitaxel természetes forrásból nagy mennyiségben nem érhető el, a világ számos helyén megindultak a szintetikus előállításra tett kísérletek. Bár a molekula nem nagy, a sok sztereokémiai probléma miatt csak 1994-ben sikerült egy nagy léptékben is használható szintézist megvalósítani, igaz, így is természetes forrásból kiindulva. Ma már azonban egy növényi sejtvonal felhasználásával, biotechnológiai úton, fermentációval állítják elő.
1. táblázat. A gyógyszerkémia egyes ágainak állomásai:
| i.e. 51 | Tiszafa mérgező extraktjának említése (J. Caesar) |
| 1250 – | Digitálisz első írásos említése (Wales) |
| 1785 – | Digitálisz felhasználása szívbetegségekben (Withering) |
| 1803 – | Morfin izolálása (Papaver somniferum, Sertürner) |
| 1819 – | Sztrichnin és brucin izolálása (Strychnos nux vomica, Pelletier és Caventou) |
| 1820 – | Kinin izolálása a kinafa kérgéből (Pelletier és Caventou) |
| 1833 – | Atropin izolálása (Atropa belladonna, Mein, Geiger és Hesse) |
| 1848 – | Papaverin izolálása az ópiumból (Merck) |
| 1860 – | Kokain izolálása a kokacserjéből (Gaedcke és Niemann) |
| 1884 – | Kokain bevezetése az orvosi gyakorlatba |
| 1842 – | Éter bevezetése a sebészetbe |
| 1844 – | Dinitrogénoxid (kéjgáz) (Wells) |
| 1847 – | Kloroform |
| 1909 – | Helyi érzéstelenítők: prokain (novokain) (Einhorn és Uhlfelder) |
| 1718 – | Himlő oltás (Montagu) |
| 1796 – | Himlő vakcinálás tehénhimlő fertőzéssel (Jenner) |
| 1890 – | Veszettség elleni oltás (Pasteur) |
| 1905 – | Kolera vakcinálás |
| 1928 – | Sárgaláz védőoltás |
| 1942 – | Diftéria immunizálás |
| 1847 – | Gyermekágyi láz fertőző voltának kimutatása (Semmelweis) |
| 1864 – | Fertőző betegségek és baktériumok kapcsolatának demonstrálása (Pasteur) |
| 1865 – | Első antiszeptikum (fenol) (Lister) |
| 1882 – | Koch izolálja a TBC, majd a kolera kórokozóját |
| 1882 – | Diftéria bacillus izolálása (Laffler) |
| 1889 – | Tetanus és anthrax bacillus izolálása (Kitasato) |
2. táblázat. A kemoterápia fontosabb állomásai:
| 1867 – | Amilnitrit az angina kezelésében (Brunton) |
| 1876 – | Szalicilsav alkalmazása a reuma kezelésére. |
| 1883 – | Antipirin (Knorr), amidazophenum |
| 1899 – | Első barbitursav alapú szedatívumok |
| 1904 – | Adrenalin (epinefrin) (Abel ill. Stolz és Dakin) |
| 1907 – | Salvarsan a szifilisz ellen (Ehrlich) |
| 1916 – | Suramin a tripanoszomiazis ellen (O. Dressel és R. Kothe) |
| 1916 – | Heparin mint természetes antikoaguláns |
| 1921 – | Inzulin izolálása (F. Banting és C. Best) |
| 1926 – | Pamakin bevezetése malária ellen (Bayer) |
| 1928 – | Penicillin felfedezése (Fleming) |
| 1933 – | C-vitamin szintézise (Haworth és Reichstein) |
| 1935 – | Prontozil, majd egyéb szulfonamidok (Domagk) |
| 1935 – | Kortizon izolálása (Reichstein) |
| 1937 – | Első antihisztaminok (Bovet és Staub) |
| 1944 – | Sztreptomicin TBC ellen (A. Schwatz és S. Waksman) |
| 1948 – | Klórtetraciklin (aureomicin) felfedezése (Duggar) |
| 1940 – | A penicillinek baktériumokkal szembeni gyakorlati felhasználhatóságának bizonyítása (Florey és Chain) |
| 1948 – | B12–vitamin izolálása (M. Shorb és K. Folkers) |
| 1948 – | Kloramfenikol (Chlorocid) felfedezése (D. Gottlieb) |
| 1948 – | A C–kefalosporin felfedezése (G. Brotzu) |
| 1950 – | Klórpromazin (Hibernal), első major trankvilláns |
| 1952 – | Rezerpin (vérnyomáscsökkentő) izolálása |
| 1957 – | Imipramin (pszichoenergetikum) |
| 1957 – | 6–Amino–penicillánsav izolálása |
| 1959 – | Első félszintetikus penicillinek |
| 1960 – | Klórdiazepoxid (Librium), első minor trankvilláns |
3. táblázat. A szerkezetfelderítés és szintézis időbeli gyorsulása:
| Morfin | izolálás | 1805 (Sertürner) |
| szerkezet felderítése | 1925 (Robinson) | |
| totál szintézis | 1952 (Gates, Tschudi) | |
| absz. konfiguráció | 1955 (D. Crowfort–Hodgin) | |
| Kinin | izolálás | 1820 (Pelletier) |
| szerkezet felderítése | 1908 (Rabe) | |
| totál szintézis | 1944 (R. Woodward) | |
| Inzulin | izolálás | 1921 (F. Banting és C. West) |
| szerkezet meghatározás | 1955 (F. Sanger) | |
| peptid szintézis | 1964–65 (P. Katsoyannis és függetlenül H. Zahn) | |
| DNA rekombináns biotechnológiai előállítás |
1978 (USA) | |
| Prosztaglandinok | hatásuk felfedezése | 1935 (von Euler) |
| izolálás és szerkezetük megállapítása | 1960-1964 (Bergström) | |
| szintézis | 1969 (E. Corey) | |
| Enkefalinok | izolálás | 1975 (Hughes) |
| szintézis | 1976 (Voelter) | |
| Paklitaxel (taxol) | izolálás | 1967 (M. E. Wall) |
| totál szintézis | 1994 (K. Nicolau és függetlenül R. Holton) | |
| félszintézis | 1994 (R. Holton) | |
| biotechnológiai út | 1999 (Phyton Biotech) |