Prodrugok

gunda tamás

Prodrug-oknak nevezzük az olyan, farmakológiailag inaktív anyagokat, amelyeket in vivo az anyagcsere enzimatikus folyamatai alakítanak át aktív hatóanyaggá (ez ritkán "passzív", egyszerű kémiai folyamat, például hidrolízis is lehet). Több oka is lehet annak, hogy egy hatóanyagot prodrug formában alkalmaznak:

• Oldékonyság növelése;
• Abszorpció elősegítése;
• Hatás időbeli elnyújtása;
• Bizonyos szervekben vagy szövetekben való jobb dúsulás elősegítése, főleg instabil vagy toxikus hatóanyagoknál;
• Formulációs problémák megoldása: kellemetlen vagy irritáló íz vagy szag elfedése, folyadék halmazállapotú anyag helyett szilárd formátum, stb.

A gyakorlatban a molekulát sokszor egy hordozóval kapcsolják össze, ez nagyon sokszor lehet valamilyen in vitro stabil észter származék. A szervezetben sokfajta nem túl specifikus észteráz enzim található, amelyek elvégzik a hidrolízist. A sav- vagy alkoholkomponens szénláncának módosításával szinte tetszőleges lehet a molekula lipofilitását vagy vízoldékonyságát növelni vagy csökkenteni. A bioprekurzorok lényege ugyanaz, mint a prodrugoké: a prodrug esetében a hatóanyagot magát kapcsolják egy hordozóhoz, míg a bioprekurzoroknál maga az elődmolekula alakul át a metabolizmus során a hatékony molekulává (prodrupéldául a fenacetin a paracetamol bioprekurzorja).

Két konkrét példa gyanánt nézzük meg a makrolid antibiotikum eritromicint és a ß-laktám antibiotikum ampicillint. Az eritromicin propionát (estolate) propionsav csoportja in vitro fiziológiás pufferben lassan hidrolizál (t½ = 43 min), szérumban még lassabban, valószínüleg a kötődés miatt (t½ = 93 min). Az alábbi baloldali ábrán látható, hogy egyszeri dózis után az eritromicin propionát sokkal magasabb koncentrációt ér el és hosszabban tartja a terápiás szintet, mint az eritromicin - mászóval nagyobb a bioelérhetősége (bioavailability), ami arányos az ábrán a görbe alatti területtel.

Az ampicillin ú.n. aktív észter származéka, a bacampicillin igen jól felszívódik (kb. 90%, szemben az ampicillin 30%-ával) és igen gyorsan el is hidrolizál, úgyhogy a vérplazmában már csak szabad ampicillin mutatható ki. A baloldali ábrán mindez jól látható: bacampicillin és ekvimoláris mennyiségű ampicillin beadása esetén a plazma ampicillin szintje kb. 2,5-ször magasabb a bacampicillin esetén. Más β-laktám antibiotikumok, például a cefalosporin családba tartozó cefuroxim csak parenterálisan, injekció formájában adagolható, míg a cefuroxime axetil per os tablettában is:

Az ú.n. kölcsönös prodrug az a ritka eset, amikor mindkét komponens farmakológiailag aktív. Ilyen a sultamicillin, az ampicillin és a szinergisztikus hatású β-laktamáz gátló sulbactam kombinációja egymás aktív észtere gyanánt: a jobb felszívódás mellett így annak valószínűsége is megnő, hogy hidrolízis után a két felszabadult aktív komponens nagyjából egyidőben éri el hatásmaximumot.

A szteroidok körében is gyakran alkalmaznak hasonló megoldásokat, főleg az elnyújtott hatás miatt. Egy másik példa az ösztradiol, amelynek két hidroxil csoportját benzoátként illetve ciklooktenil enoléterként maszkírozzák (EBCO). Ez és a hasonló vegyületek a zsírszövetekben raktározódnak el, s lassan felszabadulva akár hetekig, hónapokig biztosíthatják a folyamatos szérumszintet, amit menopauza okozta panaszok kezelésében, illetve fogamzásgátlószereknél hasznosítanak:

A következő példa a merkaptopurin (Leupurin), amely egy gyakran használt, antimetabolit típusú neoplasztikum, vagyis rákellenes szer (főleg leukémia esetén), azonkívül immunszupresszív hatása is van. A merkaptopurin orális adagolású és gyorsan kiürül ill. metabolizálódik, 8 óra elteltével már nem mutatható ki a szervezetben. Ezzel szemben a nitroimidazol származék (azathioprine, Imuran) sokkal jobban felszívódik és a belőle lassan felszabaduló merkaptopurin jóval hosszabb ideig biztosítja a terápiás szintet.

A B₁-vitamin (tiamin) kvaterner ammónium szerkezete miatt rosszul abszorbeálódik a gasztrointesztinális traktusból, ezt aktív transzport segíti elő. Időseknél, krónikus alkoholistáknál ez a mechanizmus gyengén működik, s a kialakuló B₁ avitaminózis neurológiai zavarokat okozhat. A benfothiamine (Milgamma) nevű kettős prodrug a foszfát észter funkció miatt jobban oldódik, az aromás tioészter pedig lipofilitásánál fogva jobb felszívódást biztosít. A foszfát csoport leválása után pedig a köztesanyag jobban áthatol a vér-agy gáton. A két carrier csoport távozása utáni nyiltláncú termék spontán ciklizál tiaminná, így bioprekurzornak is felfogható:

A példákat még hosszan lehetne folytatni. Végezetül csak megemlítünk egy új irányzatot, a lebomló makromolekuláris, polimer hordozók alkalmazását. Ilyen célra alkalmasak a biológia körülmények között lebomló vinil polimerek, például N-(2-hidroxipropil)metakrilamid kopolimerek, poli-L-α-aminosavak, poliszaccharidok, stb.