Fizikai-kémiai tényezők és hatás 2.

A víz szerepe

Eléggé triviális dolog annak emlegetése, hogy az élet hordozója a víz. A víznek azonban sok olyan tulajdonsága van, amely kiemeli a többi oldószer közül, s nem csupán mint inert közeg szerepel. Oldódás, felületaktivitás, H-híd kötések, hidrofób kötések, ionizáció, makromolekulák konformációja – mindezekhez köze van a víznek. A víznek nagy dipólusmomentuma és és dielektromos állandója van, és könnyen képez hidrogénhíd kötéseket. Ionos vegyületek igen jól oldódnak, mivel Coulumb törvénye értelmében a nagy dielektromos állandójú oldószer csökkenti az ionok közti erőt. Mivel a keletkező hidratált ionok stabilabbak, mint a kristályrács, a szolvatáció energetikailag kedvezményezettebb.

Oldékonyság

A szervezet mint biokémiai rendszer legnagyobb részét víz alkotja, ebben vannak oldva a kis molekulák és diszpergálva az óriásmolekulák. A sejtek, szövetekben azonban nemvizes képletek is vannak, mint a különböző membránok, ezek pedig lipid természetűek és a hidrofób, apoláros molekulákat oldják jól. A vízoldékonyságot a poláros és ionos, vagy a H-híd képzést elősegítendő, magános elektronpárral rendelkező csoportok segítik elő.

Kevés olyan példa van, ahol tisztán az egy fázisban való oldékonyság korrelál a biológiai hatással. Ilyen például a primer alifás alkoholok baktericid hatása. Az alkoholokra érzékeny Bacillus typhosus törzs esetén mindegyik alkohol hatásos, mivel a toxikus koncentrációk a telítési görbe alatt vannak. A kevésbé érzékeny Staphylicoccus aureus estén a nagyobb szénatom számú alkoholok nem hatnak jól, mert vízben nem érhető el velük a megfelelő koncentráció.

Az alifás aminoknál nincs oldódási probléma, azonban C₁₂ táján csökken a baktericid hatás (cut-off pont). A hatáscsökkenés oka itt a micellaképződés fellépése, ami miatt a hatékony szabad molekulák koncentrációja lecsökken.

Megoszlási hányados

A megoszlási hányados a két fázis közötti egyensúlyi koncentrációhányadost jelenti. A szerkezet-hatás összefüggésekhez a gyakorlatban ezt a n-oktanol – víz (vagy pH 7,4-es puffer) közti klasszikus kirázásos módszerrel határozzák meg, vagy manapság fordított fázisú HPLC-vel. Ez utóbbi a P-vel arányos értékeket szolgáltat, bár a meglepetések miatt mindig a klasszikus módon is ellenőrizni kell néhány kapott értéket.

A megoszlási hányados erősen befolyásolja a transzport jelenségeket. Mivel az elsődleges szállító a vér, az innen való bejutást a további szervekbe nagyon befolyásolja, hogy az anyag hogy tud áthatolni a lipid barriereken. Például a vér-agy gáton (blood-brain barrier, BBB) csak a nagyon lipofil anyagok jutnak át. Mint az ábrán látható, nagyon kis lipofilitású (= hidrofil) anyagok nem jutnak be az agyba, mivel az egyetlen lehetséges mód a paracelluláris út, a sejtek közötti pórusok keresztüli diffúzió, ezekből pedig kevés van. Miután a lipofilitás elér egy küszöböt, a permeabilitás linárisan nő, majd egy platóba megy át, mivel az erősen lipofil anyagok a lipid környezetet kedvelik. Hogy a folyamat azért nem ilyen egyszerű, abból is látható, hogy a lipofilitás szempontjából nyilván egyforma D- és L-glukóz átjutása között egy nagyságrend különbség van. Ennek oka a szükséges anyagok aktív transzportjában rejlik, tehát a természetes D-glukózt ez a rendszer átszállítja az agy-vér gáton, de a természetellenes izomer nem szubsztrátja a transzportnak, így csak a passzív út marad. A peptidhormonok és egyéb messenger vegyületek is a transzportrendszer segítségére szorulnak.

Ha a metabolizmus során egy, a szervezet szempontjából exogén köztes anyag lipofilitása jelentősen megváltozik, komoly problémákat okozhat. Tankönyvi példa lehet erre a meperidin nevű kábító fájdalomcsillapító. Ez a többi hasonló szerhez hasonlóan szabadon nem kapható és világszerte a kábítószertörvény alá tartozik. Az illegális piacon ezért megjelent ennek egy hasonló hatású analógja (MPPP), amely az észter csoportot fordított helyzetben tartalmazza. Az ezt a szert élvezők között Kaliforniában feltünően gyakorivá vált egy egyébként igen ritka betegség, nevezetesen a gyorsan kialakuló fiatalkori Parkinson kór. Mint a hosszadalmas oknyomozás során kiderült, a reverz analóg molekula kémiailag kevésbé stabil és egy eliminációval keletkezett mellékterméket tartalmaz (MPTP) szennyeződés gyanánt, amely lipofil lévén szintén bejut az agyba. Itt az anyag a metabolizmus során egy aminoxidáz enzim (MAO B) hatására immónium származákká alakul, amely erős neuroméreg és azokat az idegsejteket károsítja, amelyek a természetes Parkinson-kór során is degenerálódnak. Mivel az immónium só már hidrofil sajátságú, nem tud átjutni vér-agy gáton és kiürülni, s feldúsulva kiváltja a toxikus tüneteket. Utóiratként a történethez tartozik, hogy az MPTP-t azóta a Parkinson-kór és egyéb idegsejt degeneratív betegségek kutatásában alkalmazzák.

A nagyon lipofil anyagok egyébként hosszú ideig lerakódhatnak a zsírszövetekben, ez speciális esetekben, pl. toxikus anyagok, gondot jelenthet (gondoljunk a korábban gátlástalanul alkalmazott rovarirtó DDT-re, amely igen zsíroldékony, ráadásul nehezen lebomló anyag, s az állatvilágot még ma is szennyezi).

Egyes nem specifikus kábítóhatású anyagok, pl. általános érzéstelenítők a víz-lipid megoszlási hányadossal arányosan hatnak. Az anesztéziára a szomatikus érzékelés hiánya jellemző, és sok anyaggal elő lehet idézni. A századfordulón Overton és Meyer állította fel a róluk elnevezett hipotézist, amely szerint:

• minden neutrális lipidoldékony anyag bénítja a neuronokat;
• a hatás a megoszlási hányadossal egyetemben növekszik.

Az alábbi táblázatban látható néhány anyag ebihalak mozgását gátló koncentrációja. A táblázatból kiviláglik, hogy bár egyre kisebb abszolut koncentráció szükséges a hatás kiváltásához, a lipid fázisban levő koncentráció a növekvő P miatt gyakorlatilag állandó, 20-50 mmol/L:

Anyag	Oleilalkohol/víz megoszlási hányados	Bénító koncentráció mol/l (víz)	Számított bénító koncentráció mol/l (lipid)
etanol	0.10	0.33	0.033
n-butanol	0.65	0.3	0.020
valeramid	0.30	0.07	0.021
benzamid	2.50	0.013	0.033
szalicilamid	5.90	0.0033	0.021
o-nitro-anilin	14.0	0.0025	0.035
timol	950.0	0.000047	0.045

Ezt az elképzelést Ferguson fejlesztette tovább 1939-ben, gázfázisú anyagokra bevezette a termodinamikai aktivitás fogalmát:

ahol p_t az anyag parciális gőznyomása a narkotikus koncentrációnál, p_s anyag telítési gőznyomása az adott hőmérsékleten. Oldatok esetén s_t a biológia hatáshoz szükséges moláris koncentráció, S_s az anyag moláris oldhatósága. A következő táblázatból látható, hogy értéke a különböző anyagoknál egy nagyságrenden belül van. Ez az összefüggés azonban csak a nemspecifikus hatóanyagokra érvényes. A strukturálisan specifikus hatású anyagoknál a hatás eléggé független a termodinamikai aktivitástól, és a kémiai szerkezet kis megváltoztatása is nagy hatásváltozással jár.

Anyag	Letális toxikus koncentráció, 15°C, 100 perc (µmol/L)	PS gőznyomás, 15°C, (mm)	Pt/ PS toxikus koncentráció rel. gőznyomása
N-metil-anilin	3.7	0.22	0.3
N,N-Dimetil-anilin	6.6	0.28	0.3
Piridin	76	10.4	0.1
Bromoform	94	3.2	0.5
Tetraklóretán	141	4.2	0.6
Klórbenzol	200	6.8	0.5
Toluol	420	17.0	0.4
Benzol	775	58	0.2
Kloroform	1040	128	0.2
Széntetraklorid	1600	73	0.4
Hexán	3000	96	0.6
Pentán	16600	320	0.9