Karbapenemek 4.

Szintetikus karbapenemek biológiai hatása

A természetes karbapenemeknél már említettük, hogy terápiás alkalmazásra az első számú jelölt a tienamicin volt, széles antibakteriális spektruma – beleértve a sok gondot okozó Pseudomonas aeruginosát – és a β-laktamáz enzimekkel szembeni ellenállóképessége miatt. A szabad aminocsoport szükséges a Pseudomonas ellenes hatáshoz, de ugyanakkor stabilitási problémákat okoz, főleg magasabb koncentrációjú oldatokban, és ez akadálya volt a forgalombahozatalnak. A problémát a tienamicin N-formimidoil származéka (imipenem) oldotta meg. Az imipenem könnyen képződik tienamicin és metil formimidát reakciójával. A vegyület 5-10-szer stabilabb hasonló körülmények között és azonos vagy jobb antibakteriális hatással rendelkezik, mint a tienamicin.

Az imipenem és a többi karbapenem humán in vivo vizsgálatánál kiderült, hogy bár a vegyületek megfelelően magas plazmakoncentrációt értek el, a vizeletben mérhető koncentráció csak mintegy 10%-a volt annak, ami a plazmakoncentráció alapján várható lenne. Ironikus módon kiderült, hogy a mikrobiális β-laktamáz enzimnek ellenálló molekulákat egy vesében található enzim, a renális dehidropeptidáz-I (DHP-I) elbontja – ez egy cink tartalmú metalloproteáz s egyfajta "emlős β-laktamáznak" tekinthető. Így egy in vivo experimentális fertőzésekben egyébként jónak tesztelt vegyület a humán felhasználásnál gyenge hatásúnak bizonyul, és csak alacsony húgyúti koncentrációt lehet vele elérni. Az egyik megoldás olyan inhibitor anyag kifejlesztése volt, amely kombinációban megvédi az imipenemet a DHP hatásától. A Merck kutatói fejlesztették ki a cilastatin nevű enzim inhibitort, amelynek a tienamicinnel való 1:1 arányú kombinációja Tienam néven került forgalomba. DHP gátló anyagok iránt a természetben is kutatnak, így akadtak rá a Fujisawa kutatói a screenelés során és izolálták egy Strept. parvulus féleségből a WS1358A1 és B1 anyagokat (a természetben igen ritka hidroxámsav származékokat), amelyek hatása experimentális fertőzésekben a cilastatinnal kb. azonos volt:

A DHP probléma megoldásának másik útja az olyan módosított karbapenemek előállítása, amelyek az antibakteriális hatás megtartása mellett ellenállóak a DHP enzimmel szemben. A kutatás egyik vonala a karbapenemek 2-es kéntartalmú oldalláncának a módosítása, tehát az előzőekben ismertetett totálszintézisek során különböző HS-R heterogyűrűs tiolok alkalmazása. Igy született a panipenem (RS-533), a japán Sankyo terméke. A másik vonal az 1-szubsztitúció feltérképezése volt. Itt a legjobbaknak az 1β-metil származékok bizonyultak, amelyek szintézisére szintén láttunk példát az előző oldalakon. Az 1β-metil szubsztitúció általában növeli a Gram-negatív hatást és a DHP-val szembeni ellenállóképességet, a Pseudomonas ellenes hatást változóan befolyásolja. E származékok közül az egyik a meropenem (a Sumitomo és a Zeneca közös fejlesztése). A vegyület stabil a β-laktamázok széles rétegével szemben és igen kicsi a keresztrezisztencia kefalosporinokkal és ureidopenicillinekkel. Eléggé stabil a DHP-I-gyel szemben is, így külön védésre (cilastatin) nincs szükség, a beadott mennyiség 50-80%-a ürül ki a vesén keresztül. Az antibakteriális hatása azonos-jobb az imipeneménél, Ps. aeruginosa ellen közepes-jó. Meningitis, alsóbb légúti és húgyuti fertőzéseknél javallt főleg a használata. A másik molekula a biapenem (LJC-10627, Lederle), ez Gram-negatív törzsek és anaerobok ellen valamivel jobb, Gram-pozitívak ellen valamivel gyengébben hat az imipenemnél.

Míg a C-6 atomon gyakorlatilag csak a természetes, a tienamicinnek megfelelő hidroxietil oldalláncot alkalmazzák (a C-8 hidroxicsoport cseréje fluorra kissé növeli az antibakteriális hatást és a DHP-val szembeni ellenállóképességet, viszont növeli a β-laktamáz érzékenységet), addig igen sok C-2 származékot készítettek, így sok szerkezet-hatás összefüggés áll rendelkezésre. A kationos szubsztituens kedvezőtlen irányba tereli a hatást, a hosszabbított csoport megnöveli a DHP-zal szembeni ellenállást. Az oldallánc bázicitásának a (alkil vagy cikloalkilaminok, amidinek) növekedésével általában nő a Pseudomonas ellenes hatás, de az összefüggés nem egyértelmű.

A legújabb szerkezetanalógok közül említsük még meg a Glaxo kutatói által előállított triciklusos karbapenemeket, az ún. trinemeket. Ezeknek igen kedvező farmakológiai adottságaik miatt jó esélyük volt, hogy a gyakorlatban is használt származékká váljanak, különösen az ábrán látható sanfetrinemnek keresztelt származék. A human II phase kísérletek után azonban leálltak a további fejlesztésével.

Az imipenem és a panipenem használata során azonban nemcsak a DHP okoz gondot, hanem ezen vegyületek nefrotoxicitása is. A toxicitás a vesetubulus hámsejtek nekrózisaként jelentkezik. Különböző oldalláncú vegyületek összehasonlításánál megállapították, hogy azok a karbapenemek nefrotoxikusak, amelyekben a C-2 oldalláncban található -NH₂ vagy >NH csoport pK_a értéke 8-nál nagyobb.

Itt kell még megemlíteni egy másik toxikus, a központi idegrendszerre gyakorolt mellékhatást, nevezetesen a görcsokozó (konvulzív) hatást. Ezt már korábban is észlelték egyéb β-laktám antibiotikumok esetén, de csak extrém adagoknál volt kimutatható. A karbapenemeknél viszont fokozottabban jelentkezik. A vizsgálatokból kiderült, hogy egyes β-laktám antibiotikumok a gátló típusú szinaptikus mechanizmusokban szerepet játszó neurotranszmitter anyag, a GABA (γ-amino-vajsav) elbontását végző enzim, a GABA aminotranszferáz működését gátolják.