Karbapenemek 3.

Totálszintézisek (folyt.)

Érdekes a következő, szintén japánok által leírt és 3-oxo-glutársavból kiinduló szintézis, amelyben a β>-laktám gyűrűt egy többkomponensű Ugi-reakcióval, az ötös gyűrű zárását Dieckmann kondenzációval oldották meg:

A kezdeti szintézis törekvések után farmakológiai okok miatt az 1β-metil karbapenemek szintézisére tolódott a hangsúly. Az 1β-metil karbapenemek szintézisénél az indolin gyűrű zárása az előzőkhöz hasonlóan megoldható, itt a metilcsoport sztereospecifikus kialakításán van a hangsúly. A Kamiya-féle izoxazolidin megoldással ez a következő: a szintézis szililezett S-β-hidroxi-izovajsavból indul, amelyből egy nitront alakítanak ki. Ez krotonsavval egy sztereospecifikus dipoláros cikloaddícióban reagál a megfelelő izoxazolidinné, döntően az egyik diasztereomert adva, így a C-8 megfelelő konfigurációja is kialakul. Védőcsoport csere és gyűrűnyitás után a kapott királis aminosav diciklohexil-karbodiimiddel a prekurzor azetidinonná alakítható, amelyben minden kiralitáscentrum megfelelő:

A karbapenemek egymás mellett levő 3 aszimmetriacentruma többeket csábított arra, hogy szénhidrátokból kiindulva építsék fel a tienamicint vagy analógjait, vagy legalább egy már ismert prekurzor vegyületet (formális totálszintézis). Az ábrán Vasella és mtsai D-glukózból kiinduló, a 6-epi-tienamicinhez vezető szintézisét láthatjuk, ahol a szintén gyakran alkalmazott diazo → karbén módszert használták. A szénhidrátokból kiinduló szintézisek azonban inkább csak érdekességnek számítanak, hosszadalmas voltuk miatt nagyobb tételű előállításra alkalmatlanok.

A következő szintézis a sokszor használt 4β-acetoxy-azetidinon származékból indul ki, amely 3-metil-1-tributilsztannil-allénnel reagáltatva a propargil kulcsvegyületet adja, ez aztán már rutinlépésekkel alakítható tovább:

Az újabb totálszintézisek szinte mindegyikénél már a korai fázisban kialakítják a megfelelő térállású hidroxi-etil csoportot. Az évek során két kulcsvegyületet fejlesztettek ki, A a karbapenemek, B az 1β-metil karbapenemek szintézisének kiindulási anyagai (illetve védett származékaik), s ma már nagytételben is elérhető vegyületek. A B-t nemcsak a karbapenemek, hanem a legváltozatosabb gyűrűanalógok szintézisénél is alkalmazzák, reakcióit összefoglalóan egy későbbi fejezetben mutatjuk be.

Az egyik mód a 6-amino-penicillánsav diazotálásával és brómozásával könnyen előállítható dibróm-penicillánsavból indul ki. Metallálás után acetaldehiddel reagáltatják, majd a bróm eltávolítása után Hg(II)acetáttal nyitják fel a tiazolidin gyűrűt. Végül K-permanganátos oxidációval el távolítják az N-oldalláncot, s így 41%-os összhozammal és a C-8 atomon 70%-os optikai tisztasággal kapják a szililezett A-t. Ezt a szintézist többen is javították, pl. ha dibróm-anhidropenicillinből indulnak ki, az összhozam 54%-ra emelkedik, optikailag gyakorlatilag tiszta terméket adva.

Újabban több variációt dolgoztak ki (S)-β-hidroxi-vajsav etilészterből kiinduló módszerre. A sok példa közül egyet kiragadva: az észter enolátját Schiff-bázissal reagáltatva [2+2] formális cikloaddícióval alakítják ki a β-laktám gyűrűt, majd Mitsunobu körülmények között izomerizálják a 8-as hidroxil csoportot. Végül többszörös oxidációval jutnak a végtermékhez:

A B kulcsvegyület (vagy védett származékának) előállítására szintén bőséges a választék. Az egyik módszer az előző A-ból indul ki és Lewis sav katalizálta fém enolát vagy triflát addícióval alakítja ki az új C-C kötést. Az enolátokat alkalmas szililezőszerrel, Sn(OTf)₃, Et₂BOTf stb. reagenssel képzik és ZnCl₂ vagy ZnI₂ katalízissel kapcsolják. Az R csoport alkalmas megválasztásával már itt kialakítható az eljövendő C-2 szubsztituens, másrészt a sztereoszelektivitásban is fontos szerepe van, ugyanis a B reaktív intermediernek és az enolát komplexéből kialakuló átmeneti állapot geometriájától függ, hogy a kívánt S epimer keletkezzen.

A példákat szinte vég nélkül folytathatnánk. Befejezésül említsük még meg, hogy a β-laktám gyűrű zárása történhet természetesen a -CO–NH- kötés kialakításával is,amint azt a Kametani szintézisnél is láthattuk. Ezeknek a típusú szintéziseknek az egyik közös kulcsvegyülete az ún. Melillo-lakton (illetve metil analógja), amelynek szintén több szintézise ismert, például (-)-karvonból,R-hidroxi-vajsavból, stb. kiindulva.