Monociklusos β-laktám antibiotikumok 2.

A nitrogénen szulfonsavat tartalmazó monobaktám alapvegyületet, a 3-amino-monobaktámsavat (3-AMA) a fentihez hasonló úton lehet előállítani. Például Cbzo védett 6-APS-ből indulnak ki, majd a szulfonsav bevitelt piridin vagy pikolin-SO₃ komplexszel lehet elvégezni. Ez utóbbi lépés általánosan használt a monobaktám származékok előállításánál:

Ezen egyszerű vegyületek előállítására természetesen sok egyéb út is lehetséges. A 4-metil származékra a Squibb kutatói dolgoztak ki eljárást treoninból kiindulva:

Mivel már az első félszintetikus származékok biológiai vizsgálatai is kedvezőek voltak, elsősorban akkor, ha a kefalosporinoknál is alkalmazott aminotiazolil-alkoximino-acetil oldalláncot alkalmazták acilezésre, az összes nagy gyógyszergyártó cég versenybe szállt és saját származékot ill. totálszintézist fejlesztett ki. A különböző totálszintézisekkel lehetett a C-4 atomon is eltérő szubsztitúciót bevinni az alapvázba. Például a Hoffman - LaRoche vegyületének, a carumonamnak az alapvegyületét L-aszkorbinsavból állítják elő, amelynek a főbb állomásai a következők:

A treonsavból kapható oxirán intermedier borkősavból is előállítható. Kifejlesztettek azonban több természetes eredetű anyagból kiinduló szintézist, így glukózaminból, epoxiborkősavból, aszparaginsavból, almasavból és nem utolsósorban királis alapanyagra épülő 2+2 cikloaddícióval (Staudinger reakció). Így az alábbi 4S-fenil-oxazolidilacetil-klorid is kedvelt kiindulási anyag:

A bevált monobaktámok esetén a C-3 acilamido szubsztituens mindig ugyanaz a metoximo-aminotiazolil-acetil származék, amit a kefalosporinoknál is megismertünk. A nitrogénatomon azonban a szulfonsav helyett más hasonló erősen savas, többé-kevésbé bioizosztérnek tekinthető csoportokat is kipróbáltak, sőt ezek részben még triviális neveket is kaptak. Ilyenek pl.:

Monoszulfaktámok	>N-OSO3–-
Monofoszfámok	>N-POOMe)O–-
Monokarbámok	>N-CON–-SO2NHR
Oxamazinok	>N-OCH2COO–-
Tetrazolil származékok	>N-(1-tetrazolil)

Ezek mindegyike hatékony, azonban a foszforszármazékoknál (N-foszfátok és foszfonátok) a Pseudomonas ellenes hatás rosszabb, a szulfátoknál valamivel gyengébb a β-laktamáz enzimekkel szembeni ellenállás. Az eddig gyakorlati felhasználásra került monobaktámokat az alábbi ábra mutatja be.

A monobaktám sorban időben a Squibb aztreonamja volt az első. Gram-pozitív baktériumok ellen kevéssé hatásos, viszont igen jó Gram-negatívok ellen és ellenáll ezek legtöbbje β-laktamáz enzimjének. Az egyik legjobb Pseudomonas ellenes β-laktám antibiotikum. A carumonam (Takeda és Hoffman–LaRoche) hasonló hozzá. A tigemonam (Squibb) orálisan is adagolható, s a hatásspektruma hasonló az előzőkhöz, kivéve, hogy rosszul hat Pseudomonas ellen. Szintén orálisan aktív a gloximonam. Jelenleg (2014) egyedül az aztreonam van forgalomban.

A monobaktámok antibakteriális hatása meglepő volt, mivel eladdig a biciklusos, feszült szerkezetet elengedhetetlennek tartották a biológiai hatáshoz, a β-laktám gyűrű aktiválásához. Biológiai hatásukat az ún. heteroatom aktiválással magyarázzák: a β-laktám nitrogénhez csatlakozó elektronszívó csoport aktiválja a β-laktám kötést, a negatív töltésű anion pedig a PBP proteinekhez való kötődést segíti elő.