Fizikai-kémiai tényezők és hatás 3.

Általános érzéstelenítők

A nemspecifikus drogok legfontosabb csoportját alkotják az általános érzéstelenítőszerek (anasztetikumok) vagy narkotikumok, amelyekkel az érzőműködések és a tudat reverzibilisen kikapcsolható. Mint alább látható, szerkezetük nagyon széles skálán mozog, az egyszerű nemesgázoktól a szteroidokig. A xenon jó érzéstelenítő lenne, de drága. A dietilétert 1842 óta használják narkotikumként. A szívet nem károsítja, de gyakran okoz hányást; robbanékony. Ma már nem korszerű a használata. A kloroform szintén a múlt század közepe óta ismert mint narkotikum. A vesét, májat károsíthatja, ma már szintén nem használt (legfeljebb a filmekben). A dinitrogénoxid (nitrogénoxidul, kéjgáz) szintén régen ismert, viszont még ma is használt ártalmatlan gáznarkotikum. Kissé gyenge hatású, ezért oxigénnel keverve nagyobb koncentrációban (~25%) kell használni. Triviális neve onnan ered, hogy a bevezető fázisban gyakran okoz erotikus hallucinációkat. Manapság a halotan a talán legszélesebb körben használt inhalációs anasztetikum, erősebb az éternél, de kevésbé irritáló, a narkózis végeztével gyorsabban eliminál a szervezetből. A ciklopropán a legerősebb gáznarkotikum, kissé több mellékhatása van, mint az előzőnek, azonban drága és robbanékony.

Az intravénás narkotikumok közül a a barbitursav tioszármazéka, a tiopentál a legismertebb. Ultrarövid hatású: a hatás másodpercek alatt beáll és rövid ideig tart, ezért rövid operációkra alkalmas. A pregnán vázas alfaxolone rövid ideig tartó anesztéziát biztosít:

Az általános narkotikumok hatása nem annyira kémiai, mint inkább fizikai és a sejtmembránok szerkezetének megváltozásával függ össze. A sejtmembránok lipid kettősrétegből és ebbe beágyazott proteinokból épül fel. A proteinek hozzák létre – többek között azokat a szelektív ioncsatornákat, amelyek nélkülözhetetlenek a működéshez. A narkotikum molekulák beoldódnak a lipid kettősrétegbe és azt gélszerűből fluid állapotúvá alakítják, közben a membrán megduzzad, térfogata megnő, szerkezete összezilálódik. A membrán duzzadására bizonyíték, hogy külső nyomás hatására visszafordul az anesztézia:

Az itt látható ábrán egy 1-palmitoil 2-oleil foszfatidil kolin foszfolipid membrán molekuladinamika segítségével modellezett képe látható (a jobb áttekinthetőség miatt a víz molekulák egy része ki van törölve illetve csak az oxigén látszik). Szépen megmutatkozik a különböző állapotok közti különbség.

Az idegsejtek nyúlványai, a dendritek és az axonok elektrokémiai úton vezetik az idegimpulzusokat. Az axont egy szigetelő lipid mielinhüvely veszi körül, amely az ú.n. Ranvier-résekkel van megszakítva, ezek teszik lehetővé a külső környezettel való ioncserét. A membrán belső oldala mintegy 80 millivolttal negatívabb a külsőnél, aminek az oka az ionaktivitás kiegyenlítettlensége a két oldalon: a belső oldalon magas a K⁺ ion koncentráció és alacsony a Na⁺ koncentráció, kivül éppen fordítva. Ingerület hatására depolarizáció következik be, a kb. 1 milliszekundum ideig megnyíló ioncsatornákon nátrium áramik be, ennek következtében a belső oldal 30-40 millivolttal pozitívabbá válik a külsőnél (akciós potenciál), majd a nátriumcsatornák záródnak és a K⁺ ionok kiáramlása repolarizálja a memránt. Végül az Na/K pumpák lassan helyreállítják az eredeti ionegyensúlyt. Az ion ki/beáramlás csak a Ranvier réseknél történhet, így az impulzus az egyiktől a másikig ugorva halad. A narkotikumok hatására a mielin hüvely elveszti funkcionalitását, így az impulzusok továbbítása zavart szenved.

Felületaktív anyagok

A biológiai folyamatok oldatban és határfelületeken játszódnak le. A felületeken lejátszódó folyamatok energetikailag különböznek az oldatokétól. A proteineknek és hasonló makromolekuláknak óriási a felületük, pl. 1 ml emberi vérszérumban a proteinek összfelülete kb. 100 m². A biológiai membránok egyúttal támaszul is szolgálnak sok enzim- és receptorfehérje számára, a membránba épülve ezek konformációja, orientációja a célnak megfelelően stabilizált. A poláros, H-híd képzésre alkalmas molekulák vízben jól oldódnak, míg az apoláris molekulák szerves oldószerekben oldódnak jól. Az amfofil molekulák mind poláros, mind apoláros csoportot is tartalmaznak, s előszeretettel gyülekeznek határfelületeken. A legtöbb detergens molekula ilyen. Ezek a molekulák magasabb koncentráción (CMC) micellákat képeznek, a poláros résszel kifelé vagy befelé, az oldószertől függően:

Az ilyen anyagok közül jónéhány felületaktív antibakteriális anyag kerül ki.

Kémiai kötések

Témánk szemszögéből nézve tekintsük át röviden az egyes kötéstípusokat. Molekuláris értelemben véve egy gyógyszer aktivitása valamilyen receptorral való kölcsönhatással indul. A receptorokhoz való kötődés az első lépésben nemkovalens jellegű, amit a különböző elektronikus (és térbeli) kölcsönhatások szabályoznak. Az alábbi táblázat összefoglalja a különböző kötéstípusokat és a hozzájuk tartozó átlagos kötésenergiákat:

Van der Waals kötés

A van der Waals kölcsönhatás minden atom, még a nemesgázok között is fellép, és alapja a polarizálhatóság, a közel kerülő atomok elektronfelhőjének torzulása. Bár a fellépő kötés erőssége kicsi (~2 kJ/mol), ha egy molekula sok ilyen kötést létesíthet, pl. a foszfolipidek hosszú alkilláncai között, akkor megfelelően szoros térbeli elrendeződés esetén az összérték jelentősen megnőhet, akár 30-35 kJ/mol-ra is. A vdW kötés révén oldódnak az altatógázok a lipidrétegekben.

Hidrofób kölcsönhatás

A hidrofób kölcsönhatásnak nagy szerepe van a lipofil molekulák kötődésénél, pl. a szteroidoknak a receptorukhoz, a proteinek, lipidek konformációjának stabilizálásában stb. Mivel a hidrofób szénhidrogének nem képeznek H-hidat a vízzel, nincsenek szolvatálva, a víz itt valamivel rendezettebb formát ölt, hasonlóan egy gáz-folyadék határfelülethez. Ez némi entrópiacsökkenéssel jár. Amikor két hidrofób struktúra, pl. két szénhidrogénlánc összekerül, kiszorítják maguk közül az átlagosnál valamivel rendezettebb vízmolekulákat, az entrópianövekedés miatt a rendszer szabadenergiája metiléncsoportonként kb. 3.4 kJ/mollal csökken, majd a kialakuló vdW kötések stabilizálják a két lánc kapcsolatát.

Hidrogénhid kötés

A hidrogénhid kötés szerepe általános: a fehérjék helix vagy lemez struktúráját, a DNS bázispárjainak a kapcsolódását, a hatóanyagok receptorzsebben való megkötődését biztosítja. Alapja a heteroatomok (N, O, stb.) nemkötő elektronpárjai és az elektronszegény -OH, -NH hidrogén közti elektrosztatikus kölcsönhatás. Nagysága 7-40 kJ/mol. Bár egy-egy H-híd kötés önmagában gyenge, a "sok kicsi sokra megy" elv alapján jelentős stabilizáló szerepe van.

Töltésátviteli komplexek

Töltésátviteli (CT) komplexek elektrongazdag donormolekulák és elektronszegény akceptorok között jöhetnek létre. Ilyenek lehetnek például π-elektron rendszerek, megfelelő elektron szívó vagy taszító csoportokkal ellátva.A CT komplex kötés energiája arányos a donor IP-jével és az akceptor EA-jával, általában max. 30 kJ/mol. Klasszikus példája a CT komplexeknek a jód és ciklohexén komplexe. A barna szin a komplex 200 nm körüli széles abszorpciós maximumából ered. Inert oldószerben (CCl₄) a jód ibolya színe látszik. hasonló ct komplexek alakulhatnak ki egyes kondenzált aromás gyűrűs, a DNS-be interkalálódó antibiotikumok és a DNS heteroaromás bázisai között.

Ionos kötés

Az ellentétes töltésű ionok közötti elektrosztatikus kölcsönhatás energiája megközelíti a kovalens kötését, aránylag nagy távolságra hat, ezért szerepe nagy.

Ion-dipól és dipól-dipól kölcsönhatás

A molekulákon belüli töltésszétválasztódás miatt az egyes kötéseknek, csoportoknak önmagukban is jelentős dipólusmomentumuk lehet. A dipólusok között ébredő erő, amely vektoriális mennyiség révén függ a konformációs viszonyoktól, elég jelentős 100-150 kJ/mol.

Kovalens kötés

A vegyületek felépítése szempontjából a kovalens kötés (~350 kJ/mol) a legjelentősebb, azonban az elsődleges receptor –ligand kölcsönhatásoknál szerepe másodlagos.

Összességében tehát a hidrogén-híd kötés, a hidrofób és az elektrosztatikus kölcsönhatások a legfontosabbak a primer kapcsolódás, kötődés szempontjából.